Diego empezó su carrera como futbolista en el Club Atlético Vélez Sarsfield, poco tiempo después Pisa Italiano compró su ficha, tenía tan solo 20 años. Años más tardes llegó a España, donde jugó para el atlético Madrid y el Sevilla y obtuvo sus dos primeros títulos.
Regresó al fútbol italiano, pero luego volvió al Atlético de Madrid para jugar un par de años y cerrar su etapa como jugador de fútbol de élite en el Racing Club de Avellaneda. Sin mencionar otros de sus grandes logros, entre los que se encuentran dos Copas Américas, una copa Confederaciones y una medalla olímpica de plata.
Como entrenador, por otro lado, comenzó en el Racing Club para luego desembarcar en Estudiantes de La Plata y ganó su primer torneo. Actualmente es entrenador del Atlético de Madrid, donde alcanzó la UEFA Europa League, una Supercopa de Europa, una Copa del Rey y La Lila.